慶大・東北大・微化研、選択的な糖修飾法を用いて肺非結核性抗酸菌症の治療薬候補を開発

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【プレスリリース】発表日:2025年03月06日

選択的な糖修飾法を用いて肺非結核性抗酸菌症の治療薬候補を開発

－薬剤耐性菌に有効となる新規抗菌薬開発に期待－

慶應義塾大学理工学部応用化学科の高橋大介准教授、戸嶋一敦教授、東北大学大学院生命科学研究科の横山武司助教、微生物化学研究所の五十嵐雅之博士らの研究グループは、マクロライド系抗生物質（※1）アジスロマイシン（AZM）に対する新規化学修飾法の開発を行い、本手法を駆使することで肺非結核性抗酸菌（NTM）症に対する新規リード化合物の創出に成功しました。

NTMの肺への感染により引き起こされる肺NTM症に対する治療には、AZMが広く利用されていますが、薬剤耐性菌の出現により、新規治療薬の開発が強く求められていました。そこで本研究では、独自に開発してきた位置及び立体選択的グリコシル化反応（※2）を用いて、新規AZM誘導体を迅速に合成する合成法の確立とライブラリーの合成を達成しました。さらに、合成したライブラリーのNTMに対する抗菌活性を評価した結果、誘導体KU13が、薬剤感受性及び薬剤耐性NTMに対してAZMよりも高い抗菌活性を発現することを見出し、本誘導体が新規肺NTM症治療薬候補であることを明らかにしました。また、本誘導体の作用機序解析を行った結果、本誘導体が標的分子であるリボソーム（※3）の構造変化を誘導しながら新しい相互作用を形成する、ユニークな作用機序を明らかにしました。この発見は、薬剤耐性NTMに有効な新たな肺NTM症治療薬の開発への寄与が期待されます。

本研究の成果は、2025年3月5日に、アメリカの総合科学雑誌「Science Advances（サイエンスアドバンシス）」で公開されました。

1.本研究のポイント

・マクロライド系抗生物質AZMに対する位置及び立体選択的グリコシル化反応により、効率的に新規AZM誘導体ライブラリーの合成を達成しました。

・ライブラリーの抗菌活性評価を行った結果、新規AZM誘導体KU13が、薬剤感受性NTMだけでなく、薬剤耐性NTMに対しても、AZMよりも高い抗菌活性を発現することを明らかにしました。

・KU13が、細菌のタンパク質合成のプラットフォームであるリボソームを標的として機能することを明らかにしました。試験管内でタンパク質合成を再構成した「無細胞翻訳系」を用いた解析で、AZMより、強い活性を示すことが明らかになりました。

・クライオ電子顕微鏡（※4）を用いた構造解析により、結核菌リボソームのペプチドトンネル内にKU13が結合する様子の可視化しました。KU13の結合により、リボソームの構成要素である、リボソームRNAの2847番目のウラシル（U2847）塩基を回転させ、自らの結合サイトを創出する新しい機構が明らかとなりました。

＊以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach/687945/01_202503061444.pdf